Natrag na:     Naslovnicu    Ordinaciju

Međunarodna klasifikacija glavobolja

 Definicija: Migrena je epizodička glavobolja s tipično unilatiralnom pulzirajućom boli koja je obično praćena mučninom, povraćanjem, fotofobijom i osjetljivošću na buku.

 Prema međunarodnoj klasifikaciji razlikuju se dva osnovna tipa migrene: migrena s aurom (klasična migrena) ukoliko  glavobolji prethodi aura i migrena bez aure (obična migrena) ako se prije glavobolje ne javlja aura.[ 1 ]

  Dijagnostički kriteriji za oba tipa migrene prikazani su u Tablici 2.

 Tablica 2: Dijagnostički kriteriji za migrenu prema Međunarodnom društvu za glavobolje

Tipična aura se razvija tijekom 5 do 20 minuta i traje do 60 minuta. Najčešće se javljaju vidne halucinacije u obliku scintilirajućih skotoma, odnosno fortifikacijskih spektara i fotopsija. Rjeđe se javljaju unilateralne parestezije udružene s hemiparezom i poremećajima govora. Postoje dalji varijeteti migrene: migraine accompagnée s  tranzitornim motoričkim i vertebrobazilarnim neurološkim ispadima; oftalmoplegička migrena, retinalna migrena, migrena u djece (migrenski ekvivalenti) te komplikacije migrene: status migrenosus i migrenski moždani infarkt. (Tablica 1.) Klinička obilježja migrene i primarnih glavobolja prikazani su u tablici 3.

Tablica 3. Klinička obilježja bolesnika s primarnim glavoboljama

Epidemiologija: U  različitim populacijama prevalencija  migrene se kreće od 4 do 10% za muškarce, odnosno 16 do 25% za žene. Žene obolijevaju češće od muškaraca, osobito u fertilnoj dobi. U nekim obiteljima postoji predispozicija za nastanak migrene, osobito migrene s aurom. [ 2 ]

Precipitirajući faktori za nastanak migrenskog napadaja su stres i relaksacija nakon stresa, san, trauma, osjetna stimulacija, prehrana, vazodilatatori, atmosferske promjene, hormonalne promjene u žena.

Patofiziologija migrenskog napadaja:

Smatra se da postoji smanjeni prag za bolnost u osoba s predispozicijom za migrenu. Frekvenciju i početak napadaja određuje biološki sat, vjerojatno hipotalamus, koji reagira na unutrašnje (nedostatak magnezija, utjecaj ekscitatornih aminokiselina i monoamina, endoopoida) i vanjske stimuluse (trepteće svjetlo, buka, jaki mirisi). Klinički se ove promjene aktivnosti hipotalamusa očituju kao premonitorni simptomi: uzbuđenost, potreba za uzimanjem slatke hrane, žeđ, a nekada i umor. 

Glavobolja nastaje uslijed aktivacije vaskularnih i neuralnih struktura. Bol nastaje uslijed nespecifičnog podraživanja  osjetljivih struktura neurokranija, osobito proksimalnih dijelova cerebralnih i duralnih arterija, velikih vena i venskih sinusa [ 3 ] koji trigeminalnim živcem iz prednje dvije trećine oglavka  ekscesivno šalju bolne stimuluse  prema moždanom stablu (nucleus trigeminalis caudalis) i  odražavaju se prema gornjem dijelu cervikalne moždine (nucleus trigeminalis cervicalis) što se naziva. trigeminocervikalnim kompleksom.

Podražaji iz korteksa (stres, emocije), iz talamusa te hipotalamusa descedentnim putovima također aktiviraju nociceptivne mehanizme u moždanom stablu mijenjajući aktivnost endogenog antinociceptivnog sustava (nucleus coeruleus, periakveduktalna siva tvar, nucleus raphe magnus)  koji može intenzivirati ekscesivne bolne inpute u  nucleus tractus spinalis. Aktivirani locus coeruleus može osim boli izazvati fokalnu kortikalnu oligemiju (vazokonstrikcija) praćenu sa  tzv. spreading depression  neuralne kortikalne aktivnosti koja se javlja u vidnoj auri. [ 4 ]

Stimulacija nuleus raphe dorsalis, locus coeruleus i n. trigeminusa inducira promjene  u periferiji na ekstrakranijskoj cirkulaciji (vazodilatacija) putem  parasimpatičkih projekcija (tzv. trigeminovaskularni refleks).  Posljedica ove stimulacije je nastanak tzv. neurovaskularne upale. koja je završni put za pojavu boli u migreni, ali i drugih primarnih glavobolja (cluster glavobolja, kronična paroksizmalna hemikranija). [ 5 ]  

U migreni uz ostale medijatore upale  pojavljuju se vazodilatorni neuropeptidi (najviše kalcitonin genski povezani peptid, manje supstancija P, vazoaktivni intestinalni polipeptid, neurokinin), a osobito je za terapiju važna aktivacija serotonina (5-HT). Smatra se da locus coeruleus svojom projekcijom prema torakalnom simpatikusu  oslobađa noradrenalin, koji pak izravno ili preko serotonin-releasing faktora uzrokuje  oslobađanje serotonina iz trombocita. Slobodni serotonin u krvi pojačava senzitivnost vaskularnih receptora za bol i pojačava bolno stimuliranje n. trigemini. Postoje najmanje tri skupine receptora 5-HT, a farmakoterapijski su naznačajnije podvrste receptora klase 5-HT 1.

Principi liječenja migrene:  

Iscrpna anamneza i temeljiti pregled bolesnika može otkriti precipitirajuće faktore za nastanak migrene koje valja eliminirati. Nefarmakološki postupci u liječenju migrene obuhvaćaju psihoterapiju, metode relaksacije i biološkog feed-backa, transcedentalnu meditaciju, hipnoterapiju, akupunkturu, fizikalnu terapiju, prevenciju retencije soli i vode, dijete i sl.

Farmakološka terapija obuhvaća dvije vrste postupaka: sprečavanje i prorjeđivanje frekvencije migrenskih napadaja (profilaksa) i zaustavljanje i ublaženje boli u  migrenskom napadaju (akutna terapija). U pravilu  za bolesnike s jednom ili dvije migrenske glavobolje mjesečno bit će dovoljna akutna terapija, a za one s 4 ili više potrebno je uvesti prolilaktičku terapiju. Za one  između, (dva do tri napadaja mjesečno),  kao i za one bolesnike  koje ne reagiraju povoljno na akutnu terapiju glavobolja, odluka o uvođenju profilaktičkih lijekova ovisit će o motivaciji svakog individualnog bolesnika. Algoritam za liječenje migrene prikazan je na dijagramu 1 (u MS Word formatu).

Terapija akutnog migrenskog napadaja

Akutni napadaji migrene mogu se liječiti lijekovima kojima se specifično inhibira samo bol u migreni (ergotni alkaloidi i triptani) i nespecifično općim analgeticima, nesteroidnim protuupalnim lijekovima, antiemeticima i sedativima. Pregled lijekova,  njihove dnevne doze i nuspojave  prikazani su u tablici 4.

Tablica 4. Pregled lijekova za liječenje akutnog napadaja migrene ( po- per os, in- intranazalno, im- intramuskularno, iv- intravenozno, sc- supkutano, rec- rektalno )

Derivati ergota. Farnakološko djelovanje derivata ergota je kompleksno, djelomično preko 5-HT receptora, zatim preko dopaminskih i noradrenergičkih receptora (agonizam ili antagonizam), a djelomično u interakciji s još neklasificiranim receptorima. [ 6 ] Ergotamin tartarat je dugo bio lijek izbora za akutne migrenozne atake, a sada se  sve više napušta zbog nuspojava i tendencije induciranja glavobolja zbog pretjeranog uzimanja lijeka. Dihdroergotamin proizvodi slabiju konstrikciju perifernih arterija, ali je potentan venokonstriktor. Može se upotrebljavati u terapiji akutnih ataka migrene, ali i u profilaksi. Za razliku od ergotamina ne uzrokuje fizičku ovisnost, ima manje izražene nuspojave  (mučnina i povraćanje), a ako se uzme uz antiemetik može se upotrijebiti kod migrenoznih glavobolja praćenima povraćanjem.

Triptani. Agonisti receptora serotonina klase 1B i 1D lijekovi su izbora u akutnom liječenju migrena. Sumatriptan   je pokazao u studijama najveći afinitet  ka podtipu  5-HT1D  receptora. [ 7 ] Sumatriptan stimulira vaskularne 5-HT1  receptore kranijalnih krvnih žila i vrši konstrikciju, inhibira ekstravazaciju, te blokira nociceptivne impulse inhibirajući perivaskularne ogranke 5. kranijalnog živca. Primjenom sumatriptana otklanja se potreba za uzimanjem antiemetika,  za razliku od  derivata ergota koji egzarcebiraju mučninu stimulacijom 5-HT3  receptora.  Nuspojave sumatriptana i slaba oralna  bioraspoloživost (14%) te  slaba penetracija kroz krvnomoždanu barijeru  doveli su do pojave nove generacije triptana. Supkutani i intranazalni pripravci zbog brzine kupiranja napadaja imaju prednost pred oralnima.

Zolmitriptan ima veću oralnu bioraspoloživost (41%) nego sumatriptan što smanjuje klinički efektivnu dozu za suzbijanje atake migrene i omogućuje brže djelovanje. Unatoč što prolazi krvnomoždanu barijeru ima slične nuspojave kao sumatriptan.

Naratriptan uz još veću oralnu bioraspoloživost (60%) smanjuje učestalost rekurentnih migrenskih ataka. Dobro se podnosi u oralnim pripravcima (2,5 mg tablete).

Rizatriptan ima slična svojstva bržeg početka djelovanja i veću efikasnost nego sumatriptan u dozama od 5 do 10 mg.

U velikom broju bolesnika (do 25%)  glavobolja ne reagira na upotrebu triptana. Povišenjem doze ne povećava se efikasnost lijeka, a mogućnost neželjenih učinaka raste. 

Opći analgetici (acetilsalicilna kiselina, paracetamol, metamizol i dr.)  mogu zaustaviti akutnu ataku migrene. Obično se u kombinaciji s drugim lijekovima ( barbituratima, benzodijazepinima, kofeinom ) koriste u ekscesivnim količinama. Kombinirani pripravci češće izazivaju ovisnost, a mogu nakon dugotrajnog uzimanja  prouzročiti analgetičku rebound glavobolju.

Nesteroidni protuupalni lijekovi postali su važni u terapiji migrene jer rijetko izazivaju ciklus ovisnosti.  Oni imaju svojstva analgetika neovisno o inhibiciji sinteze prostaglandina. Analgetičko djelovanje je centralno, kao i kod acetilsalicilne kiseline i paracetamola, vjerojatno preko serotoninergičkih receptorskih mehanizama. [ 8 ]  Naproksenu se daje prednost u terapiji migrene zbog učinkovitosti, tolerancije i podacima o sigurnosti lijeka. Preporuča se osobito u liječenju menstrualne migrene i u odvikavanju od analgetika koji izazivaju rebound glavobolje.

Metoklopramid ima antidopaminergično djelovanje s antiemetičkim svojstvima, te ubrzava motilitet želuca i crijeva  što sprečava stazu u želucu i povećava apsorpciju drugih lijekova u akutnoj migrenoznoj ataci. Premda nema analgetičko djelovanje u uobičajenim peroralnim, rektalnim i intramuskularnim dozama, te se mora primijeniti u kombinaciji s drugim lijekovima, neka istraživanja pokazuju da u iv. primjeni ima analgetičko djelovanje u akutnoj  ataci migrene što se objašnjava antagonističkim djelovanjem na 5-HT3  receptore. [ 9 ]

Profilaktička terapija migrenskih napadaja

Profilaksa obično započinje niskim dozama lijekova, koje se postupno povećavaju dok se ne postignu zadovoljavajući efekti. Terapija se kontinuirano provodi 6-12 mjeseci, a zatim postupno isključuje. Pacijenti obično ne zahtijevaju daljnju terapiju, ali ako se atake ponove  ponavlja se terapija u trajanju  od 6-12 mjeseci.

U tablici 5. prikazani su najznačajniji lijekovi za profilaksu migrene, njihove doze i nuspojave.

Tablica 5: lijekovi u profilaktičkoj terapiji migrene

Beta blokatori su prvi lijek izbora. Imaju slabo izražene nuspojave u malim dozama. U prva dva tjedna mogu izazvati prolazno pojačanje glavobolja. Točan mehanizam djelovanja u migreni nije poznat. Pretpostavlja se da imaju centralno djelovanje  inhibicijom adrenergičkih neurona u CNS preko Beta receptora.

Antagonisti 5-HT 2 receptora serotonina. Aktivacija 5-HT2 receptora ima važne posljedice na zbivanja u migreni: vazokonstrikcija kranijalnih krvnih žila, povećani permeabilitet kapilara, agregacija trombocita, te neka centralna neuroekscitatorna i neuroendokrina zbivanja uz  promjene u ponašanju. [ 10 ] Metizergid je derivat ergota. Zbog nuspojava koje izaziva smije se upotrebljavati samo ako zakažu druga sredstva, i to ne duže od 3 mjeseca. Nakon tog vremena mogu izazvati retroperitonealnu, endokardijalnu i pulmonalnu fibrozu u rijetkim slučajevima.Terapijska pauza traje najmanje 2 mjeseca. Pizotifen  ima manje izražene nuspojave od metizergida, ali je i manje učinkovit.

Blokatori kalcijevih kanala (flunarizin, nimodipin, verapamil) koristili su se u profilaksi migrene, ali su općenito pokazali razočaravajuće rezultate. [ 11 ] 

Antikonvulzivi. Valproat ima GABA mimetičko djelovanje, pa se smatra da djeluje na GABA receptore u nuclei raphe dorsalis  inhibirajući tako ekscitaciju serotoninergičkih stanica32. Gabapentin  ima slično djelovanje.

Nesteroidni protuupalni lijekovi. Acetilsalicilna kiselina u malim dozama smanjuje učestalost napadaja do 20%. Osobito je korisna primjena naproksena  (najmanje 3 mjeseca) u prevenciji menstrualne migrene.

Antidepresivi. Amiltriptilin je koristan u prevenciji migrenskih ataka neovisno o antidepresivnom učinku. Više o učinku, dozama i nuspojavama u odjeljku o tenzijskim glavoboljama. Specifične blokatore re-uptakea serotonina treba izbjegavati zbog serotoninskog sindroma.

Magnezij i riboflavin navodno smanjuju učestalost ataka u migreni.

Klonidin  je u početku smatran za efikasan lijek u profilaksi migrene, osobito u dijetetski uzrokovanim oblicima. U kasnijim istraživanjima  u malim dozama nije pokazao zadovoljavajući učinak.

Liječenje migrene u specifičnim stanjima

Terapija premonitornih simptoma 6 do 12 sati uoči atake migrene može spriječiti glavobolju u izvjesnom broju  bolesnika  Može se pokušati dati domperidon 30 do 40 mg

Tablica 6: terapija migrene u specifičnim stanjima

Menstrualna migrena. U velikom broju žena migrena je povezana s menstrualnim ciklusom kada  se glavobolje  javljaju ili postaju intenzivnije u vrijeme menstrualnog krvarenja. Uzimanje oralnih kontraceptiva s velikim dozama estradiola pogoršava migrenu, a osobitu migrenu s aurom, gdje uz još jedan čimbenik rizika za cerebrovaskularnu bolest češće može nastupiti moždani infarkt s trajnim neurološkim deficitom. [ 12 ] Profilaktičku terapiju migrene treba davati nekoliko dana prije menstruacije kao i za vrijeme menstruacije. Ako to ne uspije može se pokušati specifična hormonalna terapija.

Transformirana migrena. Neki pacijenti koji imaju tipičnu migrenu s vremenom razvijaju  svakodnevne ili gotovo svakodnevne glavobolje s kliničkom slikom  pretežito migrenske glavobolje. Jedan dio ovih glavobolja nastaje indukcijom zbog  prekomjerne upotrebe kombiniranih analgetika, odnosno ergotamina. Kod naglog izostavljanja ovih lijekova u kraćem vremenu dolazi do pogoršanja: poveća se intenzitet glavobolje, javljaju se mučnina, abdominalni grčevi, nemir, proljev, pospanost i duševna patnja, a u nekim slučajevima  i konvulzije. Simptomi nastupaju unutar 24 do 48 sati, a smanjuju se za 5-7 dana.

Potrebno je, dakle, izostaviti navedene lijekove. Umjesto njih treba nakon akutne  terapije odvikavanja uvesti nesteroidne protuupalne lijekove uz antidepresive.

Literatura

1. Headache Classification Committee of the International Headache Society. Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias, and facial pain. Cephalgia 1988; 8 (Suppl): 1-96.

2. Lance JW, Goadsby PJ. Mechanism and management of headache. 6 izdanje . Oxford, MA: Butterworth & Heinemann; 1998

3. Ray BS, Wolff HG. Experimental studies on headache. Pain sensitive structures of the head and their significance in headache. Arch Surg 1940; 41: 813-56.

4.Lauritzen M. Pathophysiology of migraine aura. The spreading depression theory. Brain 1994; 117: 199-210.

5. Moskowitz  MA. The neurobiology of vascular head pain. Ann Neurol 1984; 16:157-68.

6. Saxena PR, Den Boer MO. Pharmacology of antimigraine drugs. J Neurol 1991; 238: S28- S35

7. Peroutka SJ, McCarthy BG. Sumatriptan (GR43175) intearacts selectivly with 5-HT1B and 5-HT1D  binding sites. Eur J Pharmacol  1989; 163: 133-136

8. Raskin NH. Acute and prophylactic treatment of migraine: Practical approaches and pharmacological rationale. Neurology 1993; 43(suppl 3): S39-S42

9. Ferrari MD. 5-HT3 receptor antagonists and migraine therapy. J Neurol  1991; 238: S53-S56

10.  Mylecharane EJ. 5-HT2 receptor antagonists and migraine therapy.  J Neurol 1991; 238: S45- S52

11. Spierings ELH. Clinical and experimental evidence for a role of calcium entry blockers in the treatment of migraine. Ann N Y Acad Sci 1988; 522:676-689

13. Olesen J, Schoenen J. (ed)Tension-type headache. Classification, mechanisms, and treatment. Frontiers in headache research, Vol 3. New York, Raven Press, 1993.

14. Barac B. Glavobolja: fiziološka, patofiziološka i klinička razmatranja za potrebe interdisciplinarne suradnje. U Poljak Ž (ur.) Izabrana poglavlja iz patofiziologije glave i vrata. Suplement radova Medicinskog fakulteta Zagreb, 1975, 81-85.